Traceerbaarheid Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de handelsnaam en het partijnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd. Trombotische microangiopathie geassocieerd met Hemlibra en aPCC In een klinisch onderzoek bij patiënten die profylactisch Hemlibra kregen, werden gevallen van trombotische microangiopathie (TMA) gemeld wanneer een cumulatieve hoeveelheid aPCC van gemiddeld > 100 E/kg/24 uur gedurende 24 uur of langer werd toegediend (zie rubriek 4.8). Behandeling van de TMA bestond uit ondersteunende zorg met of zonder plasmaferese en hemodialyse. Binnen een week na stopzetting van aPCC en onderbreking van Hemlibra werden tekenen van verbetering gezien. Deze snelle verbetering is anders dan het gebruikelijke klinische beloop dat wordt gezien bij atypisch hemolytisch uremisch syndroom en klassieke vormen van TMA, zoals trombotische trombocytopenische purpura (zie rubriek 4.8). Bij één patiënt werd Hemlibra behandeling hervat na herstel van TMA en werd verder veilig behandeld. Patiënten die profylactisch Hemlibra ontvangen, moeten bij toediening van aPCC op tekenen van TMA worden gecontroleerd. Als er klinische symptomen en/of laboratoriumbevindingen optreden die bij TMA passen, moet de arts aPCC direct stopzetten en de behandeling met Hemlibra onderbreken en behandelen zoals klinisch geïndiceerd. Na volledig herstel van TMA moeten artsen en patiënten/verzorgers de voordelen en risico's van hervatting van profylaxe met Hemlibra per geval beoordelen. Als een bypassing agent geïndiceerd is bij een patiënt die profylaxe met Hemlibra ontvangt, zie dan de doseringsadviezen hieronder voor het gebruik van bypassing agents. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met een verhoogd risico op TMA (zoals met een voorgeschiedenis of familieanamnese van TMA), of bij wie gelijktijdig geneesmiddelen worden gebruikt met een risicofactor voor de ontwikkeling van TMA (zoals ciclosporine, kinine, tacrolimus). Trombo-embolie geassocieerd met Hemlibra en aPCC In een klinisch onderzoek bij patiënten die profylactisch Hemlibra kregen, werden ernstige trombotische voorvallen gemeld wanneer een cumulatieve hoeveelheid aPCC van gemiddeld > 100 E/kg/24 uur gedurende 24 uur of meer werd toegediend (zie rubriek 4.8). Bij geen van deze gevallen was behandeling met anticoagulantia nodig. Binnen een maand na stopzetting van aPCC en onderbreking van Hemlibra werden er tekenen van verbetering of herstel gezien (zie rubriek 4.8). Eén patiënt hervatte de behandeling met Hemlibra na herstel van trombotische voorvallen en werd verder veilig behandeld. Patiënten die profylactisch Hemlibra ontvangen, moeten bij toediening van aPCC op tekenen van trombo-embolie worden gecontroleerd. Bij klinische symptomen, beeldvorming en/of laboratoriumbevindingen die passen bij trombotische voorvallen, moet de arts aPCC direct stopzetten en behandeling met Hemlibra onderbreken en behandelen zoals klinisch geïndiceerd. Na volledig herstel van de trombotische voorvallen moeten artsen en patiënten/verzorgers de voordelen en risico's van hervatting met Hemlibra profylaxe per geval beoordelen. Als een bypassing agent geïndiceerd is bij een patiënt die profylaxe met Hemlibra ontvangt, zie dan de doseringsadviezen hieronder voor het gebruik van bypassing agents. Adviezen voor gebruik van bypassing agents bij patiënten die profylaxe met Hemlibra ontvangen De behandeling met bypassing agents moet een dag voor aanvang van de behandeling met Hemlibra worden gestopt. Artsen moeten met alle patiënten en/of verzorgers de exacte dosis en het schema van de te gebruiken bypassing agents bespreken als deze tijdens profylaxe met Hemlibra moeten worden toegediend. Hemlibra verhoogt het stollingspotentieel van de patiënt. De vereiste dosis van de bypassing agent kan daarom lager zijn dan die gebruikt wordt zonder profylaxe met Hemlibra. De dosis en duur van behandeling met bypassing agents hangt af van de plaats en mate van de bloeding en de klinische conditie van de patiënt. Gebruik van aPCC moet worden vermeden tenzij er geen andere behandelingsopties/alternatieven voorhanden zijn. Als aPCC geïndiceerd is bij een patiënt die profylaxe met Hemlibra ontvangt, mag de aanvangsdosis niet hoger zijn dan 50 E/kg en worden laboratoriumcontroles aanbevolen (inclusief maar niet beperkt tot controles van nieren, trombocytenaantal en beoordeling van trombose). Als de bloeding met een aanvangsdosis aPCC tot 50 E/kg niet onder controle komt, moeten onder medisch(e) begeleiding of toezicht extra doses aPCC worden toegediend, met laboratoriumcontroles op de diagnose TMA of trombo-embolie en verificatie van bloedingen voordat de toediening wordt herhaald. Gedurende de eerste 24 uur van de behandeling mag de totale dosis aPCC niet hoger zijn dan 100 E/kg. Behandelend artsen moeten het risico op TMA en trombo-embolie zorgvuldig afwegen tegen het risico op bloeding als zij overwegen gedurende de eerste 24 uur meer aPCC toe te dienen dan het maximum van 100 E/kg. In klinisch onderzoek zijn er bij gebruik van alleen rFVIIa bij patiënten die profylaxe met Hemlibra ontvingen, geen gevallen van TMA of trombotische voorvallen waargenomen. Gedurende minstens 6 maanden na stopzetting van profylaxe met Hemlibra moet het doseringsadvies voor de bypassing agent worden opgevolgd (zie rubriek 5.2). Immunogeniteit Tijdens klinische onderzoeken werden soms neutraliserende anti‑emicizumab‑antilichamen waargenomen bij afnemende emicizumabconcentratie met als gevolg verlies van werkzaamheid (zie rubriek 4.8 en 5.1). Patiënten met klinische tekenen van verlies van werkzaamheid (bijv. toegenomen doorbraakbloedingen) moeten onmiddellijk worden onderzocht om de etiologie te bepalen en andere behandelopties moeten worden overwogen als neutraliserende anti‑emicizumab‑antilichamen worden vermoed. Effecten van emicizumab op stollingstests Emicizumab herstelt de tenase-cofactoractiviteit van ontbrekende geactiveerde factor VIII (FVIIIa). Bij stollingstests in het laboratorium op basis van intrinsieke stolling, inclusief de geactiveerde stollingstijd (ACT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (zoals aPTT), wordt de totale stollingstijd gemeten inclusief de tijd die nodig is voor activatie van FVIII tot FVIIIa door trombine. Dergelijke tests op basis van de intrinsieke route geven met emicizumab, dat niet door trombine geactiveerd hoeft te worden, een sterk verkorte stollingstijd. De sterk verkorte intrinsieke stollingstijd verstoort dan alle op aPTT-gebaseerde assays van een enkelvoudige factor, zoals de 1-staps Factor VIII activiteitsbepaling (zie rubriek 4.4, tabel 1). Maar bepalingen van een enkelvoudige factor met behulp van chromogeen- of immuungebaseerde methoden worden niet door emicizumab beïnvloed en kunnen worden gebruikt om tijdens de behandeling de stollingsparameters te controleren. Voor chromogene FVIII-activiteitstests gelden de volgende specifieke overwegingen. Chromogene FVIII-activiteitstests kunnen humane of boviene stollingseiwitten bevatten. Assays met humane stollingsfactoren reageren op emicizumab maar kunnen het klinische hemostatische potentieel van emicizumab overschatten. Daarentegen zijn assays met boviene stollingsfactoren ongevoelig voor emicizumab (geen gemeten activiteit); deze kunnen worden gebruikt om de activiteit van endogene of geïnfundeerde FVIII te meten of om anti-FVIII-remmers te meten. Emicizumab blijft actief in aanwezigheid van remmers tegen FVIII en zal dus een fout-negatieve uitslag geven bij op stolling gebaseerde Bethesda-tests voor functionele remming van FVIII. In plaats daarvan kan een chromogene Bethesda-assay op basis van boviene chromogene FVIII-test worden gebruikt die niet gevoelig is voor emicizumab. Deze twee farmacodynamische markers geven niet het feitelijke hemostatische effect van emicizumab in vivo weer (aPTT is sterk verkort en de gemeten FVIII-activiteit kan worden overschat), maar geven een relatieve indicatie van het stollingsbevorderende effect van emicizumab. Samengevat mogen uitslagen van laboratoriumtests op basis van de intrinsieke stollingsroute bij patiënten die worden behandeld met Hemlibra niet worden gebruikt om de activiteit daarvan te monitoren, de dosis voor factorvervanging of antistolling te bepalen, of de titer van FVIII-remmers te meten. Voorzichtigheid is geboden wanneer laboratoriumtests op basis van de intrinsieke stollingsroute worden gebruikt, aangezien de misinterpretatie van de resultaten kan leiden tot onderbehandeling van patiënten met bloedingen, wat mogelijk tot ernstige en levensbedreigende bloedingen kan leiden. In tabel 1 hieronder staan laboratoriumtests die wel en niet door emicizumab worden beïnvloed. Gezien de lange halfwaardetijd kunnen deze effecten op stollingstests tot een half jaar na de laatste dosis aanhouden (zie rubriek 5.2).

Wat is Hemlibra? Hemlibra bevat de werkzame stof emicizumab. Deze stof behoort tot een groep geneesmiddelen die "monoklonale antilichamen" worden genoemd. Monoklonale antilichamen zijn een soort eiwitten die een doelwit in het lichaam herkennen en hieraan binden.

Waarvoor wordt dit middel gebruikt? Hemlibra is een geneesmiddel dat gebruikt kan worden voor de behandeling van patiënten met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII) van alle leeftijdsgroepen: ● die factor VIII-remmers hebben ontwikkeld ● die geen factor VIII-remmers hebben ontwikkeld met: • ernstige ziekte (de hoeveelheid factor VIII in het bloed is minder dan 1%) • matig-ernstige (moderate) ziekte (de hoeveelheid factor VIII in het bloed is 1% tot 5%) met een ernstig fenotype voor bloedingen. Hemofilie A is een erfelijke aandoening en wordt veroorzaakt door een tekort aan factor VIII, een essentiële stof die nodig is om bloed te laten stollen en het bloeden te laten stoppen. Dit geneesmiddel voorkomt of vermindert bloedingen bij mensen met deze aandoening. Sommige patiënten met hemofilie A kunnen factor VIII-remmers ontwikkelen (antistoffen tegen factor VIII) die ervoor zorgen dat de vervangende factor VIII niet werkt.

Hoe werkt dit middel? Hemlibra neemt de functie over van de ontbrekende factor VIII, die nodig is voor effectieve bloedstolling. Hemlibra heeft een andere structuur dan factor VIII, en daarom hebben de factor VIII-remmers geen effect op Hemlibra.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Hemlibra 30 mg/ml oplossing voor injectie

Elke ml oplossing bevat 30 mg emicizumab*

Elke injectieflacon van 0,4 ml bevat 12 mg emicizumab in een concentratie van 30 mg/ml.

Elke injectieflacon van 1 ml bevat 30 mg emicizumab in een concentratie van 30 mg/ml.

Hemlibra 150 mg/ml oplossing voor injectie

Elke ml oplossing bevat 150 mg emicizumab*

Elke injectieflacon van 0,4 ml bevat 60 mg emicizumab in een concentratie van 150 mg/ml.

Elke injectieflacon van 0,7 ml bevat 105 mg emicizumab in een concentratie van 150 mg/ml.

Elke injectieflacon van 1 ml bevat 150 mg emicizumab in een concentratie van 150 mg/ml.

Elke injectieflacon van 2 ml bevat 300 mg emicizumab in een concentratie van 150 mg/ml.

Emicizumab is een gehumaniseerd monoklonaal gemodificeerd immunoglobuline G4 (IgG4) antilichaam geproduceerd door middel van DNA-recombinatietechniek in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Er is geen goed gecontroleerd onderzoek naar interacties uitgevoerd met emicizumab. De klinische ervaring wijst uit dat er een geneesmiddelinteractie bestaat tussen emicizumab en aPCC (zie rubriek 4.4 en 4.8). Op basis van preklinische experimenten bestaat er een kans op hypercoagulabiliteit met rFVIIa of FVIII met emicizumab. Emicizumab verhoogt het stollingspotentieel. Daarom kan de dosis rFVIIa of FVIII die nodig is om hemostase te bereiken lager zijn dan wanneer deze gebruikt wordt zonder profylaxe met Hemlibra. In geval van trombotische complicaties moet de arts overwegen te stoppen met rFVIIa of FVIII en de profylaxe met Hemlibra te onderbreken wanneer klinisch geïndiceerd. Verdere behandeling moet op de klinische omstandigheden van de betreffende persoon worden afgestemd. ● Bij beslissingen met betrekking tot dosisaanpassingen moet rekening gehouden worden met de halfwaardetijd van de geneesmiddelen, in het bijzonder omdat het onderbreken van emicizumab mogelijk niet direct effect heeft. ● Gebruik van een FVIII chromogeen methode kan begeleiding geven bij het toedienen van stollingsfactoren en testen op trombofiele eigenschappen kan overwogen worden. De ervaring met gelijktijdig gebruik van antifibrinolytica met aPCC of rFVIIa bij patiënten die profylaxe met Hemlibra ontvangen is beperkt. De mogelijkheid op trombotische voorvallen moet echter worden overwogen wanneer systemische antifibrinolytica gelijktijdig worden gebruikt met aPCC of rFVIIa bij patiënten die emicizumab ontvangen.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Ernstige bijwerkingen als u aPCC gebruikt terwijl u ook Hemlibra krijgt

Stop met het gebruik van Hemlibra en aPCC en neem onmiddellijk contact op met een arts als u of uw verzorger een van de volgende bijwerkingen opmerkt:

● Vernietiging van de rode bloedcellen (trombotische microangiopathie): verwardheid, zwakte, zwelling van armen en benen, geel worden van huid en ogen, vage buik- of rugpijn, misselijkheid, overgeven of minder plassen - dit kunnen symptomen zijn van trombotische microangiopathie.

● Bloedstolsels (trombo-embolie): zwelling, warmte, pijn of roodheid – dit kunnen symptomen zijn van een bloedstolsel in een ader die vlak onder de huid ligt. hoofdpijn, gevoelloosheid in uw gezicht, pijn of zwelling van de ogen of problemen met het zicht – dit kunnen symptomen zijn van een bloedstolsel in een ader achter uw oog. zwart worden van de huid – dit kan een symptoom zijn van ernstige beschadiging van het huidweefsel.

Andere bijwerkingen tijdens het gebruik van Hemlibra

Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) ● een reactie op de plek waar de injectie is gegeven (roodheid, jeuk, pijn) ● hoofdpijn ● gewrichtspijn

Vaak (komt voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) ● koorts ● spierpijn ● diarree ● uitslag op de huid met roze bulten en erge jeuk (netelroos of galbulten) ● huiduitslag

Soms (komt voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers) ● vernietiging van rode bloedcellen (trombotische microangiopathie) ● bloedstolsel in een ader achter uw oog (sinus cavernosus trombose) ● ernstige beschadiging van het huidweefsel (huidnecrose) ● bloedstolsel in een ader vlak onder de huid (oppervlakkige tromboflebitis) ● zwelling van gezicht, tong en/of keel en/of problemen bij het slikken. Of netelroos samen met ademhalingsproblemen, wat een allergische reactie kan zijn die angio-oedeem wordt genoemd ● de behandeling werkt niet meer of minder goed ● allergische reactie

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden (zie hieronder voor details). Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

België Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten www.fagg.be Afdeling Vigilantie Website: www.eenbijwerkingmelden.be e-mail: adr@fagg-afmps.be

Nederland Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

● U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u twijfelt, overleg dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Hemlibra gebruikt.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Voordat u Hemlibra gaat gebruiken, is het erg belangrijk dat u met uw arts overlegt over het gebruik van "bypassing agents" (middelen die helpen bij de bloedstolling maar op een andere manier werken dan factor VIII) omdat de behandeling met bypassing agents mogelijk aangepast moet worden terwijl u Hemlibra krijgt. Voorbeelden van bypassing agents zijn "geactiveerd protrombinecomplex-concentraat" (aPCC) en "recombinante factor VIIa" (rFVIIa). Er kunnen ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerkingen optreden wanneer patiënten aPCC gebruiken en ook worden behandeld met Hemlibra: Mogelijke ernstige bijwerkingen bij gebruik van aPCC terwijl Hemlibra wordt gebruikt zijn:

● Vernietiging van rode bloedcellen (trombotische microangiopathie)

Dit is een ernstige en mogelijk levensbedreigende aandoening. Bij mensen met deze aandoening kan de binnenwand van de bloedvaten beschadigd zijn en kunnen zich bloedstolsels vormen in de kleine bloedvaten. In sommige gevallen kan dit de nieren en/of andere organen beschadigen. Wees voorzichtig wanneer u een verhoogd risico heeft op deze aandoening (wanneer u deze aandoening eerder heeft gehad, of wanneer een familielid deze aandoening heeft gehad), of wanneer u geneesmiddelen gebruikt die het risico op het ontwikkelen van deze aandoening verhogen, zoals ciclosporine, kinine of tacrolimus. Het is belangrijk om de klachten van trombotische microangiopathie te herkennen, mocht u deze aandoening krijgen (zie rubriek 4, "Mogelijke bijwerkingen" voor een lijst van klachten).

Stop met het gebruik van Hemlibra en aPCC en neem onmiddellijk contact op met een arts als u of uw verzorger klachten van trombotische microangiopathie opmerkt.

● Bloedstolsels (trombo-embolie)

In zeldzame gevallen kan zich een bloedstolsel vormen in de bloedvaten en deze blokkeren, wat levensbedreigend kan zijn. Het is belangrijk om de klachten van zulke interne bloedstolsels te herkennen, mochten deze zich vormen (zie rubriek 4, "Mogelijke bijwerkingen" voor een lijst van klachten).

Stop met het gebruik van Hemlibra en aPCC en neem onmiddellijk contact op met een arts als u of uw verzorger klachten van bloedstolsels in bloedvaten opmerkt.

Overige belangrijke informatie over Hemlibra

● Ontstaan van antilichamen (immunogeniteit)

Merkt u dat bloedingen niet goed onder controle zijn met de dosering van dit geneesmiddel die aan u is voorgeschreven? Dan kan het zijn dat u antilichamen maakt tegen dit geneesmiddel.

Neem onmiddellijk contact op met een arts als u of uw verzorger merkt dat u meer bloedingen heeft. Uw arts kan besluiten om uw behandeling aan te passen als dit geneesmiddel niet meer werkt voor u.

Kinderen jonger dan 1 jaar

Bij kinderen jonger dan 1 jaar is het bloedstelsel nog steeds in ontwikkeling. Wanneer uw kind jonger dan 1 jaar is zal uw arts Hemlibra alleen voorschrijven als de te verwachten voor- en nadelen bij gebruik van dit middel zorgvuldig zijn overwogen.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Hemlibra nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

● Gebruik van een bypassing agent tijdens de behandeling met Hemlibra

Overleg met uw arts voordat u Hemlibra gaat gebruiken en volg zorgvuldig de instructies op voor het tijdstip dat u een bypassing agent moet gebruiken en het doseringsschema. Door Hemlibra kan uw bloed beter stollen. Daarom kan de dosis van een bypassing agent die u nodig heeft lager zijn dan de dosis die u kreeg voordat u met Hemlibra begon. Gebruik aPCC alleen als er geen andere behandelingen mogelijk zijn. Indien aPCC noodzakelijk is, overleg dan met uw arts als u denkt dat u meer dan in totaal 50 eenheden/kg aPCC nodig heeft. Voor meer informatie over het gebruik van aPCC tijdens behandeling met Hemlibra, zie rubriek 2: "Mogelijk ernstige bijwerkingen bij gebruik van aPCC terwijl Hemlibra wordt gebruikt". Ondanks beperkte ervaring met gelijktijdige toediening van antifibrinolytica met aPCC of rFVIIIa bij patiënten behandeld met Hemlibra, moet u op de hoogte zijn van de mogelijkheid van trombotische voorvallen wanneer u antifibrinolytica in combinatie met aPCC of rFVIIIa intraveneus toegediend krijgt.

Laboratoriumtests

Vertel uw arts dat u Hemlibra gebruikt voordat er laboratoriumtests worden gedaan om te bepalen hoe goed uw bloed stolt, omdat Hemlibra in het bloed sommige laboratoriumtests kan verstoren waardoor de uitslagen onjuist kunnen zijn.

Zwangerschap en borstvoeding

● U moet een doeltreffende methode van geboortebeperking (anticonceptie) gebruiken tijdens de behandeling met Hemlibra en tot 6 maanden na uw laatste injectie met Hemlibra. ● Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts zal het voordeel van gebruik van Hemlibra voor u afwegen tegen het risico voor uw baby.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Dit geneesmiddel zal waarschijnlijk geen invloed hebben op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te gebruiken.

● U moet een doeltreffende methode van geboortebeperking (anticonceptie) gebruiken tijdens de behandeling met Hemlibra en tot 6 maanden na uw laatste injectie met Hemlibra. ● Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts zal het voordeel van gebruik van Hemlibra voor u afwegen tegen het risico voor uw baby.

Hemlibra is alleen voor subcutaan gebruik en moet met passende aseptische techniek worden toegediend (zie rubriek 6.6).

De injectie moet worden beperkt tot de aanbevolen injectieplaatsen: de buik, de achterkant van de bovenarmen en de dijen (zie rubriek 5.2).